V Corps of Discovery: A Game Set in the World of Manifest Destiny se Lewis and Clark vydávají na průzkum Ameriky, jejich úkolem je však také zbavit krajinu množství invazivních příšer, které se v ní objevily.

Každý hráč se ujímá role jednoho z členů výpravy a společně se vydáváte na průzkum krajiny. Herní deska umožňuje vkládat různé mapy, takže vás čeká mnoho dalších dobrodružství.

Kromě hledání a zabíjení příšer musíte plnit také řadu každodenních úkolů, které vyžadují konkrétní zdroje. Ty musíte pomocí logiky a dedukce lokalizovat na herní mapě. Na své výpravě můžete uzavírat spojenectví se Sacajawea a původními obyvateli oblasti, kteří vám pomohou při plnění vašeho úkolu.

Hra obsahuje dvě kapitoly: Fauna a Flora. Každá z nich přináší nové mechanismy, odlišný cíl a nové komponenty, díky čemuž má každá kapitola vlastní charakter.